Давыдов В.Б.В данной статье представлены результаты исследования, посвящённого изучению атипичных рентгенологических изменений, наблюдаемых у собак при лечении препаратом бединветмаб (Librela).
Введение и цели исследования
Остеоартрит (ОА) у собак представляет собой комплексное заболевание, включающее воспалительные, биомеханические и метаболические процессы. Это заболевание вызывает периферическую и центральную сенсибилизацию, сильную хроническую боль, хромоту и существенно снижает качество жизни животных. ОА часто становится причиной принятия решения об эвтаназии.
Бединветмаб (Librela) — это первое полностью ветеринарное средство для собак, действующим веществом которого является моноклональное антитело против фактора роста нервов (anti-NGF mAb), одобренное для контроля боли при ОА. Несмотря на доказанную эффективность в клинических испытаниях, в ветеринарной практике возникли опасения по поводу безопасности препарата и прежде всего со стороны самого опорно-двигательного аппарата, для лечения которого средство применятся.
Цель данного исследования — провести детальный ретроспективный анализ спонтанных случаев о побочных эффектах с целью выявления стабильных клинико-рентгенологических паттернов необычных поражений костей и суставов у собак на фоне терапии этим препаратом.
Методология исследования
Источник данных: глобальная база данных фармаконадзора Zoetis (ПО PV-Works; Ennov Inc.), содержащая отчеты со всего мира с момента первой регистрации препарата (10 ноября 2020 года по 31 декабря 2025 года).
Поиск случаев: база фильтровалась по ключевым словам (RPOA, rapid, progress, fracture, radiograph, worse) и терминам словаря VeDDRA (arthritis, joint pain NOS, polyarthropathy и др.).
Критерии включения: наличие развернутого анамнеза (сроки лечения, показания, динамика) и обязательное наличие рентгеновских снимков или официальных заключений от сертифицированных ветеринарных радиологов.
Этапы оценки:
- Фаза 1 (скрининг): ведущий хирург-ортопед распределял случаи на категории:
- недостаточно информации;
- обычное прогрессирование ОА;
- проявления других известных ортопедических патологий;
- атипичные признаки.
Фаза 2 (консилиум): случаи категории независимо изучались экспертной группой, включавшей радиолога и ортопеда, а при наличии цитологии/гистологии — патолога. Эксперты провели анализ рентгенологических данных и составили письменное заключение.
В результате исследования было выявлено 525 потенциальных случаев патологии суставов из 36 661 зарегистрированных побочных эффектов. Однако из-за отсутствия снимков 206 случаев были исключены из анализа, оставив 319 для дальнейшей экспертизы.
В ходе второй фазы исследования у 186 собак были обнаружены атипичные рентгенологические изменения, которые были классифицированы как новый синдром — аномальное периартикулярное ремоделирование кости (APBR — Abnormal periarticular bone remodeling.).
Возрастной диапазон собак, участвовавших в исследовании, составил от 3 до 17 лет, средний возраст — 8,8 ± 2,5 лет. Масса тела собак варьировалась от 2,4 до 69,4 кг, средний вес — 28,0 ± 9,9 кг.
Наиболее распространённой породой среди участников исследования были лабрадоры-ретриверы — 69 из 186 собак (37%).
В анамнезе 78% собак (145 из 186) не было указаний на травмы скелета или ортопедические операции в прошлом.
Рентгенологическая картина
Суть выявленных нарушений на фоне применения препарат либрела заключается в обширных костных разрастаниях, выраженном периостальном обызвествление мягких тканей. Это обызвествление распространяется за пределы нормальных границ сустава и затрагивает не только метафизарные и даже диафизарные зоны прилегающих костей. Такая рентгенологическая картина не характера даже для далеко зашедших стадий остеоартроза любого происхождения.
Структура «новой кости» имеет сложную шиповидную морфологию. Часто вовлекается капсула сустава и места прикрепления сухожилий (энтезы).
Параллельно с разрастанием ткани часто выявляются очаговый «изъеденный молью» остеолиз, глубокие краевые эрозии, субхондральный склероз и неоднородность архитектоники кости.
В отличие от терминальной стадии остеоартроза, суставные поверхности в ряде случаев могут оставаться относительно сохранными, а костные разрастания вокруг них выглядят непропорционально тяжёлыми и разрушительными.
Рис. 1. Медиолатеральная рентгенограмма локтевого сустава собаки с APBR. На плечевой, лучевой и локтевой костях наблюдается выраженное неравномерное новообразование костной ткани; по всему дистальному мыщелку плечевой кости, головке лучевой кости и проксимальному отделу локтевой кости определяются многочисленные неравномерные чередующиеся участки остеолиза. Также кзади от мыщелка плечевой кости выявлена аберрантная минерализация мягких тканей. Визуализируется слабовыраженное неравномерное периостальное костеобразование на каудальной поверхности кортикального слоя локтевой кости.
Рис. 2. Краниокаудальная рентгенограмма локтевого сустава собаки с APBR. На проксимальных отделах лучевой и локтевой костей и дистальном отделе плечевой кости наблюдается патологическое периартикулярное костеобразование, распространяющееся проксимально и дистально вдоль кортикального слоя диафиза. В мыщелке плечевой кости и головке лучевой кости выявлен остеолиз по типу «изъеденности молью», а также выраженная аберрантная минерализация мягких тканей и мест прикрепления связок (энтезов) в области медиального и латерального надмыщелков. Суставная поверхность медиальной части мыщелка плечевой кости выглядит уплощенной.
Рис. 3. Дорсоплантарная рентгенограмма заплюсны собаки с APBR. На всех костях заплюсны, а также на дистальных отделах большеберцовой и малоберцовой костей наблюдается выраженное неравномерное периартикулярное костеобразование и остеолиз. Также отмечаются значительный отек и минерализация мягких тканей. Видна подвывих таранной кости относительно дистальных отделов большеберцовой и малоберцовой костей. Суставные щели межпредплюсневых и предплюсне-плюсневых суставов имеют неровные контуры и частично сужены (коллабированы).
Локализация
Основные зоны поражения: чаще всего страдали локтевой сустав (37%) и заплюсневый сустав (28%). Изменения развивались как в одном суставе, так и симметрично с двух сторон, обладая прогрессирующим характером.
Нестабильность и вывихи: тяжёлая деструкция приводила к потере стабильности. Среди случаев с вовлечением коленного сустава у 38% собак зафиксированы рентгенологические признаки вывиха или подвывиха. В заплюсневом суставе вывихи/подвывихи (включая плантарный подвывих таранной кости) обнаружены у 23% животных.
Атипичные переломы: регистрировались переломы костей без адекватной травмы, чаще всего в области локтевого отростка/блоковой вырезки локтевой кости (n=11) и шейки таранной кости (n=6). Рентгенологическое исследование в динамике показало, что переломам часто предшествовали локальный склероз и патологическая перестройка кости в этих точках.
Применение препарата Librela: аспекты использования
Сроки и дозирование: средняя продолжительность лечения до достижения APBR составила 17,7 ± 11,7 месяцев (от 1 до 64 месяцев). В среднем собаки получили 17,3 дозы препарата. При этом 62 % собак получили 10 и более инъекций до того, как побочный эффект был обнаружен и зарегистрирован.
Нарушение инструкций к применению: в 25 % случаев (46 собак) препарат применялся неправильно. Наиболее распространённые нарушения: использование по неутверждённым показаниям (10 собак), нарушение ежемесячного интервала (8 собак), подбор дозы вопреки официальной инструкции (7 собак) или превышение дозировки (6 собак).
Препарат использовался в соответствии с инструкцией только в 41 % случаев (в остальных 34 % данные для оценки корректности использования отсутствовали).
Сопутствующая терапия: 63 % собак (118 животных) получали традиционные НПВП одновременно с Librela.
Обсуждение и гипотезы о патогенезе
Точный механизм развития APBR в настоящее время неизвестен. Учёные выдвигают две основные взаимосвязанные теории.
- «Эффект рикошета» (Rebound effect): фактор роста нервов (NGF) оказывает мощное анаболическое действие, стимулируя размножение и дифференцировку остеобластов. Предполагается, что терапевтическая блокада NGF антителом у некоторых собак носит временный характер или не достигает насыщения в периартикулярных тканях. Это вызывает компенсаторную гиперпродукцию организмом самого NGF или его рецептора (TrkA). Последующая гиперактивация сигнального пути TrkA запускает патологическое прорастание нервов, аномальную дифференцировку стволовых клеток и интенсивное эктопическое костеобразование.
- Снижение адаптационной способности кости: исследования на мышах показывают, что комбинация анти-NGF и НПВП подавляет адаптивное ремоделирование кости в ответ на механические нагрузки, не изменяя её общую массу. Из-за блокады боли собака начинает активно нагружать сустав, но субхондральная кость теряет способность физиологически адаптироваться к нагрузке, что приводит к микротравмам, остеолизу и нетипичным переломам.
Примечание патолога: анализ синовиальной жидкости (проведён в 55 случаях, из них 34 оценены патологоанатомом) показал отсутствие признаков воспаления, что исключает классические иммуноопосредованные или инфекционные артриты.
Заключение
Клинические проявления APBR могут быть разнообразными: от явной хромоты до внезапного отёка вокруг сустава или ограничения его подвижности. Удивительно, но некоторые собаки не проявляли признаков боли при осмотре, но при этом на рентгеновских снимках у них обнаруживались серьёзные повреждения костей.
Авторы рекомендуют ветеринарным специалистам тщательно следить за состоянием собак, получающих препарат бединветмаб. Рентгеновская диагностика суставов должна проводиться как при первичном выявлении остеоартрита для оценки исходного состояния кости, так и в процессе контроля безопасности долгосрочной терапии препаратом.