Лимфома у собак

или (лимфома собак, лимфосаркома у собак)

Тимоти М. Фан, доктор ветеринарных наук, доктор философии, DACVIM

У собак с лимфомой (злокачественным ростом и распространением лимфоцитов) чаще всего развивается безболезненная генерализованная лимфаденопатия. Клинические признаки, такие как вялость, потеря веса, могут возникать при более поздних стадиях заболевания. Лимфома может быть диагностирована с помощью тонкоигольной аспирации с цитологической оценкой или биопсии лимфатических узлов с гистологической оценкой. Также могут быть полезны методы молекулярной диагностики, включая проточную цитометрию и ПЦР для анализа перестройки антигенных рецепторов (PARR). Лечение системное с химиотерапией.

Лимфома (злокачественная лимфома или лимфосаркома) у собак возникает в результате неконтролируемой и патологической клональной экспансии лимфоидных клеток В-клеточного или Т-клеточного иммунофенотипа. Обычно вовлекаются первичные и вторичные лимфоидные ткани, включая костный мозг, тимус, лимфатические узлы и селезенку.

В дополнение к этим богатым лимфоидами органам, экстранодальные участки, которые поражает лимфома, включают кожу, кишечный тракт, печень, глаза, нервную систему и кости.

Этиология лимфомы у собак

Основные причины злокачественной лимфомы у собак остаются недостаточно выяснены, и, вероятно, она является многофакторной. К потенциальным способствующим факторам относятся инфекционные: вирусы или бактерии, загрязнение окружающей среды гербицидами феноксиуксусной кислоты или другими химическими воздействиями, радиация, хромосомные аномалии и дисфункция иммунной системы.

Передовые генетические исследования показали, что лимфома у собак может быть молекулярно дифференцирована и классифицирована на отдельные группы, которые коррелируют с биологической агрессивностью.

Эпидемиология лимфомы у собак

Лимфома является наиболее распространенным новообразованием кроветворной системы у собак, зарегистрированная частота заболевания приближается к 0,1% восприимчивых собак.

Лимфома у собак обычно возникает у собак среднего и пожилого возраста. Существенной связи с полом нет. Некоторые породы могут находиться в группе повышенного относительного риска (например, боксер, ротвейлер, золотистый ретривер), тем не менее, любая порода может быть затронута.

Клинические признаки лимфомы у собак

У собак лимфома — это гетерогенная злокачественная опухоль с вариабельными клиническими признаками, реакцией на лечение и продолжительностью жизни пациента. Гетерогенность, связанная с лимфомой собак, частично зависит от нескольких факторов опухоли и хозяина, включая анатомическое поражение, степень заболевания, морфологический подтип, конституцию хозяина и иммунокомпетентность.

Наиболее распространенными клиническими формами лимфомы у собак являются Т-клеточные или В-клеточные варианты высокой степени злокачественности, которые проявляются в виде генерализованной безболезненной периферической лимфаденопатии в 80–85% случаев. Реже лимфома поражает в первую очередь другие системы органов, включая пищеварительный тракт, кожу, средостение и другие внеузловые участки.

У собак со значительной опухолевой нагрузкой или паранеопластической гиперкальциемией системные конституциональные признаки, включая глубокую вялость, слабость, лихорадку, анорексию и обезвоживание, могут стать тяжелыми и ограничивать жизнь.

Алиментарная лимфома составляет <10% всех случаев лимфомы у собак. У собак с очаговыми поражениями кишечника могут проявляться клинические признаки, соответствующие частичной или полной обструкции просвета (например, рвота, запор, боль в животе). При диффузном поражении кишечного тракта у собак с алиментарной лимфомой могут наблюдаться выраженные и изнурительные нарушения работы желудочно-кишечного тракта, включая анорексию, рвоту, диарею, гипопротеинемию и потерю веса на фоне мальабсорбции и нарушенного пищеварения.

Исключительное вовлечение краниальной области средостения характерно лишь для небольшой части случаев лимфомы. Как правило, лимфома у собак характеризуется увеличением краниальных медиастинальных лимфатических узлов, тимуса или того и другого. Лимфома средостения, возникающая из тимуса, является преимущественно злокачественной Т-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности. При прогрессирующем заболевании клинические признаки могут включать респираторный дистресс, связанный с накоплением плевральной жидкости, прямым сдавлением соседних долей легких или синдромом краниальной полой вены.

В дополнение к респираторным признакам, у некоторых собак с медиастинальной лимфомой может наблюдаться первичная полиурия с вторичной полидипсией, возникающая в результате гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований, паранеопластического синдрома, который встречается у 10–40% собак с лимфомой. Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований может быть подтверждена измерением концентраций ионизированного кальция, паратиреоидного гормона и пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (ПТГ-рП), в циркулирующей крови.

Лимфома кожи собаки

Предоставлено доктором Луи-Филиппом де Лоримье.

Наиболее распространенная экстранодальная форма (вне лимфатической системы) лимфомы поражает кожу (т.е. кожная лимфома). Поражения, связанные с кожной лимфомой (эпителиотропные и неэпителиотропные), могут проявляться в виде одиночных папулезных, язвенных узелков или генерализованных, диффузных, чешуйчатых поражений. Часто поражаются периферические лимфатические узлы и слизисто-кожные соединения.

Клинические признаки, связанные с лимфомой, которые затрагивают другие экстранодальные участки, могут включать респираторный дистресс (легкие), почечную недостаточность (почки), слепоту (поражение глаза), судороги (ЦНС) и скелетные боли или патологический перелом (кости).

Несмотря на то, что наиболее часто диагностируемым типом лимфомы у собак является лимфома высокой степени злокачественности В-клеточного или Т-клеточного происхождения, низкодифференцированная (индолентная) лимфома является молекулярным вариантом. Индолентная лимфома состоит из нескольких гистопатологических подтипов, включая маргинальные зоны, фолликулярные, мантийноклеточные и Т-зональные лимфомы.

Индолентные лимфомы чаще всего поражают селезенку или лимфатические узлы; как правило, клиническое прогрессирование происходит медленно. Собаки с индолентными лимфомами часто остаются субклинически пораженными в течение длительного времени, независимо от лечения.

Поражения

Как правило, периферические и различные внутренние лимфатические узлы могут увеличиваться в 3–10 раз относительно нормального размера (мультицентрическая форма) при лимфоме собак и безболезненны при пальпации. Пораженные узлы изначально свободно подвижны, но плотны. Однако по мере прогрессирования заболевания лимфатические узлы могут фиксироваться вокруг нормальных структур, что приводит к дискомфорту или функциональному нарушению.

Гистологически однородные лимфатические узлы имеют серо-коричневую окраску. Часто наблюдается гепатоспленомегалия либо с диффузным увеличением, либо с множественными бледными узелками переменного размера, диссеминированными в паренхиме.

При алиментарной форме лимфомы собак может быть поражена любая часть желудочно-кишечного тракта или брыжеечные лимфатические узлы.

Поражение костного мозга, ЦНС, почек, сердца, миндалин, поджелудочной железы и глаз возможно, но встречается реже.

Диагностика лимфомы у собак включает:

• Клиническую оценку.
• Тонкоигольную аспирацию с цитологическим исследованием
• Биопсию ткани с гистологическим оценкой
• Методы молекулярной диагностики

При клиническом обследовании генерализованная, безболезненная лимфаденопатия должна вызывать подозрение на мультицентрическую лимфому.

Тонкоигольная аспирация с цитологической оценкой является высокоэффективным и практичным методом выявления патологических мономорфных популяций лимфоидных клеток. Цитологическая диагностика лимфомы зависит от пропорций больших (лимфобластных), промежуточных и малых (лимфоцитарных) лимфоцитов, оцененных по множественным хорошо изготовленным высококлеточным тонкоигольным аспиратным мазкам, взятым из целого лимфатического узла или из нескольких лимфатических узлов.

Тонкоигольный мазок из аспирата

Ключевым цитологическим признаком большинства лимфом у собак является клеточная популяция, состоящая преимущественно из относительно однородной популяции мономорфных лимфоцитов среднего и большого размера. Цитологическая диагностика лимфомы с вовлечением малых или промежуточных лимфоцитов может быть более сложной, требующей биопсии или молекулярного диагностического тестирования.

Исторически сложилось так, что гистологическая оценка образцов биопсии тканей была золотым стандартом диагностического теста для морфологического подтипирования лимфомы у собак (диффузная против фолликулярной, расщепленная против нерасщепленной) и гистологической степени (высокая против низкой). Иммунофенотипирование позволяет проводить дальнейшую категоризацию лимфом путем иммуногистохимического окрашивания в В-клеточные (CD79a) или Т-клеточные (CD3) типы.

Методы молекулярной диагностики могут быть полезны в диагностике лимфомы у собак.

Проточная цитометрия позволяет точно диагностировать лимфому на основе физических характеристик, включая размер, сложность и экспрессию поверхностных маркеров, таких как маркеры CD (кластеры детерминант дифференцировки или классификации). ПЦР для перегруппировки антигенных рецепторов (PARR) позволяет определить клональность и является чувствительным методом для подтверждения неопластического происхождения лимфоцитов и диагностики лимфомы.

После того, как диагноз лимфомы установлен, проводится клиническая стадия для оценки степени заболевания. Для определения стадии заболевания может потребоваться диагностическая визуализация и оценка поражения костного мозга. Схема стадирования ВОЗ обычно используется для определения стадии лимфомы у собак.

Таблица. Клиническая система стадирования лимфомы у домашних животных

* Каждая стадия дополнительно классифицируется на подстадии в зависимости от наличия системных признаков: подстадия а = отсутствие системных признаков; подстадия b = наличие системных признаков (лихорадка, потеря веса более 10%, гиперкальцемия).

Лечение лимфомы у собак

Системная химиотерапия, радиотерапия, аутотрансплантация костного мозга.

Учитывая, что лишь небольшая часть собак достигает излечения с помощью традиционных методов лечения, основной целью лечения является паллиатив.

Лимфома собак, как правило, реагирует на обычную системную химиотерапию (частота первоначального ответа ≥ 90%); у большинства собак улучшается качество жизни и увеличивается общее время выживания. Тем не менее (за исключением некоторых форм вялотекущей лимфомы), у большинства собак ожидается возможный рецидив заболевания, при этом болезнь постепенно становится невосприимчивой к проводимой терапии.

При лечении лимфомы высокой степени злокачественности у собак наиболее распространенными химиотерапевтическими средствами, назначаемыми в комбинированных протоколах, являются циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (доксорубицин), винкристин и преднизон (т.е. протоколы на основе CHOP; буква «O» в слове «CHOP» происходит от одного торгового названия винкристина). Добавление L-аспарагиназы является необязательным; часто этот препарат зарезервирован для клинически больных собак или случаев рецидива.

К другим распространенным химиотерапевтическим средствам, обладающим активностью в отношении наивной и рецидивирующей лимфомы, относятся ломустин, митоксантрон и рабакфосадин.

При использовании протоколов системной мультилекарственной химиотерапии медиана выживаемости у собак составляет ~12 месяцев для В-клеточной лимфомы и ~6–8 месяцев для Т-клеточной лимфомы.

По сравнению с комбинированными протоколами, химиотерапия одним препаратом, за исключением лечения доксорубицином, обычно не приводит к длительной ремиссии. Монотерапия доксорубицином позволяет достичь полной ремиссии со средним временем выживаемости 6–8 месяцев, хотя и с более низкими показателями ответа, чем протоколы на основе CHOP. Экстравазация доксорубицина может иметь катастрофические последствия, особенно у собак, кумулятивная кардиотоксичность приводит к пожизненному пределу дозы.

Факты

Побочные эффекты применения доксорубицина могут иметь катастрофические последствия, особенно у собак, кумулятивная кардиотоксичность приводит к пожизненному пределу дозы.

Монотерапия преднизолоном может улучшить качество жизни и вызвать ремиссию на некоторое время (обычно 1–2 месяца, но у некоторых собак могут быть лучшие результаты). Тем не менее, может развиться множественная лекарственная устойчивость.

По состоянию на 2021 год FDA условно одобрило вердинексор, селективный ингибитор противоопухолевого препарата ядерного экспорта (SINE), для лечения лимфомы собак. Частота и продолжительность ответа, по-видимому, ниже, чем при использовании доступных протоколов системной мультилекарственной химиотерапии. Опыт применения этого нового препарата остается ограниченным. Тем не менее, он может стать дополнительным вариантом лечения у некоторых собак.

Без лечения собаки умирают или их усыпляют в течение 4–6 недель.

Включение лучевой терапии половинчатого тела в сочетании с химиотерапией может улучшить долгосрочный контроль лимфомы у собак.

При аутологичной трансплантации костного мозга клетки злокачественной лимфомы удаляются с помощью интенсивных стратегий химиолучевой терапии, а реинфузия аутологичных клеток костного мозга вторично спасает кроветворную систему пациента. Это агрессивное лечение доступно в некоторых учреждениях.

Несмотря на благоприятные результаты, ожидаемые при лечении мультицентрической лимфомы высокой степени злокачественности, успешное лечение других анатомических форм лимфомы часто бывает более сложным и менее полезным.

Алиментарная лимфома, если она очаговая, может быть эффективно вылечена с помощью хирургической резекции и комбинированной химиотерапии. Тем не менее, диффузное поражение кишечного тракта, низкий конституциональный резерв, тяжелая мальабсорбция питательных веществ и потеря белков часто приводят к плохим клиническим реакциям и короткому времени выживаемости (< 3 месяцев). При лимфоме средостения химиотерапия в одиночку или в сочетании с фокальной ионизирующей лучевой терапией (у пациентов, у которых может наблюдаться заметный плевральный выпот или осложнения, занимающие пространство, т. е. у пациентов с сопутствующей одышкой) может обеспечить благоприятное время выживания и хорошее качество жизни. Кожную лимфому можно контролировать в течение ограниченного периода времени, часто < 3–6 месяцев, путем лечения ломустином, доксорубицином или рабакфосадином или комбинированным протоколом.

При индолентной лимфоме протоколы пероральной химиотерапии низкой интенсивности (хлорамбуцил и преднизолон) часто обеспечивают увеличенное время выживаемости (> 2 года).

У некоторых собак с локализованным и низкодифференцированным заболеванием (например, поражением селезенки) спленэктомия может быть эффективным вариантом лечения без необходимости адъювантной химиотерапии.

Ключевые моменты:

Лимфома является наиболее распространенной опухолью кроветворения, поражающей собак. Лимфома у собак часто диагностируется с помощью комбинации результатов физикального осмотра и цитологической оценки тонкоигольных аспиратов увеличенных лимфатических узлов. Большинство собак с лимфомой положительно реагируют на системную химиотерапию, улучшая качество жизни и общую продолжительность жизни. Хотя большинство лимфом у собак являются мультицентрическими, большими В-клеточными опухолями, лимфома является гетерогенным заболеванием, и тщательное диагностическое тестирование и категоризация могут повлиять на рекомендации по лечению и прогноз.

Перевод. Оригинал статьи