Гранулематозный менингоэнцефаломиелит у собак

Гранулематозный менингоэнцефаломиелит (ГМЭ) представляет собой воспалительное заболевание центральной нервной системы у собак, которое характеризуется локальным или распространенным гранулематозным повреждением головного или спинного мозга. Воспалительный процесс, связанный со скоплением периваскулярных тканях так называемых мононуклеарных клеток: лимфоцитов, моноцитов и макрофагов при этом процесс не сопровождается экссудативными явлениями. Этиология этого заболевания остается неизвестной, хотя наиболее вероятной причиной считается аутоиммунный характер болезни. В настоящей работе рассматриваются клинические признаки заболевания, а также мнения относительно этиологии и характера протекающих процессов в тканях, с точки зрения разных исследователей.

Введение

Гранулематозный менингоэнцефаломиелит (ГМЭ) является идиопатическим воспалительным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) у собак. Патология впервые была описана Braund и его коллегами в 1978 году. В дальнейшем различные ветеринарные врачи сообщали об аналогичных случаях. Ранее заболевание не диагностировали точно, поэтому в по мере развития понимания процессов, на гранулематозный менингоэнцефаломиелит стало приходиться до четверти всех воспалительных заболеваний центральной нервной системы к собак. Более точная диагностика также стала более распространенной с появлением таких методов, как МРТ и КТ.

Патология

При гистологическом исследовании поражения характерные для ГМЭ выявляются преимущественно в белом веществе ЦНС и характеризуется формированием плотных конгломератов скопления воспалительных клеток, расположенных в спиралеобразно вокруг кровеносных сосудов. Эти периваскулярные скопления (рис. 1) включают главным образом макрофагов вместе с различным количеством лимфоцитов, моноцитов, клеток плазмы, некоторого количества нейтрофилов и многоядерных гигантских клеток. Лимфоциты и макрофаги обнаруживаются в большинстве повреждений и наибольшем количестве, тем не менее, некоторые гранулемы состоят преимущественно из лимфоидных клеток, и не только вокруг сосудов, но и распространяются в стороны от гранулематозных тканей вокруг сосудов. Как правило, поражения обнаруживаются в самых разных участках центральной нервной системы, но чаще всего они происходят в белом веществе головного мозга, мозжечке, стволе мозга или хвостовой части шейного отдела спинного мозга. Сопоставимые поражения могут также наблюдаться в сером веществе и могут быть поражения сосудистой системой паутинной оболочки или сосудистой системы самого мозговой ткани.

Рисунок 1. Срезы из мозговой ткани, пораженной ГМЭ:

а) срез, демонстрирующий характер периваскулярных поражений, формирование так называемых «манжет», содержащих преимущественно мононуклеарные клетки вокруг кровеносных сосудов. Окраска: гемотоксилин и эозин, увеличение × 40.

б) На фото показаны типичные завихрения скоплений в белом веществе мозговой ткани.

Три формы ГМЭ были описаны, прежде всего, на основании клинических признаков: очаговый, распространенный (мультифокальный) и глазной. Тем не менее, в обоих случаях: при очаговых и распространенных формах, поражения, как правило, повреждения широко разбросаны по большей части центральной нервной системы. При очаговой форме происходит слияние соседних гранулем, что приводит к объемному поражению, которое и демонстрирует клиническую картину, в зависимости от локализации. Очаговые поражения чаще встречаются в головном и стволе мозга.

Патогенез и этиология

Патогенез ГМЭ неизвестен, однако рассматриваются три возможные этиологии:

Инфекционная природа болезни была предложена рядом авторов. Однако убедительных доказательств ни для одного инфекционного агента не было получено.

Учитывая частые случаи развития ГМЭ в течение некоторого времени, после плановой вакцинации, некоторые авторы небезосновательно полагают, что развитие болезни связано с аберрантными ответом на введение вируса чумы плотоядных или даже развитие аутоиммунного ответа после вакцинации. Тем не менее, были лишь единичные сообщения об определении вируса чумы с использованием иммуногистохимии или серологии. Хотя и нужно понимать, что в аутоиммунном поражении после переболевания чумой имеет место не персистенция вируса, а вторичные аутоиммунные нарушения.

Также рассматривался возбудитель токсоплазмоза, но подтверждения этому предположения нет.

Исследователи Sutton и Atwell сообщилио двух случаях развития ГМЭ у собак после применения левамизола (известно, что левамизол, кроме антигельминтных свойств обладает иммуномодулирующими свойствами). Этот факт может свидетельствовать о реакции на ранее скрытый антиген, возможно инфекционного происхождения или стимуляции скрытого аутоиммунного процесса.

Есть предположение о роли ретровирусной инфекции, случайно попавшей в вакцину.

Существуют данные о развитии ГМЭ генетической роли.

Аутоиммунная этиология рассматривается как наиболее вероятная и была предложена Kipar с соавт. и Wong и Sutton. Иммуногистохимия показала, что среди воспалительных клеток в очагах поражения преобладали макрофаги ГКГ класса II антиген-позитивные (главный комплекс гистосовместимости) и антиген-положительные Т-лимфоциты. Эти данные могут указывать на опосредованной Т-клетками реакции гиперчувствительности замедленного типа, характерной для аутоиммунного и аллергического ответа.

Также, особенно при очаговых поражениях при ГМЭ, постулировалась опухолевая природа патологии, поскольку при таких повреждениях может иметь место переменный индекс митотической активности с различной степенью плеоморфизма. Это было показано в случаях с очаговым течением ГМЭ и может представлять ошибочный диагноз этиологии поражения: лимфомы ЦНС или опухолевого заболевания другого происхождения.

Эпидемиология

ГМЭ чаще всего встречается у молодых и взрослых собак карликовых пород. Тем не менее, существует большой разброс в представленных данных среди разных пород собак. В таблица 1 включены как «классических» данные, представленные вместе с возможным «разбросом» в возрасте и породах.

Таблица 1

Как и в случае с большинством заболеваний ЦНС, клинические признаки, наблюдаемые у животных с ГМЭ прежде всего отражают и связаны с локализацией воспалительных поражений скорее, чем с характерными симптомами самой патологии.

В таблице 2 приведены типичные клинические симптомы, которые наблюдаются при поражении в каждой из основных областей мозга. В таблице 3 представлена ​​сводка клинических симптомов, которые наблюдались в описанных случаях ГМЭ, представленных в литературе.

Таблица 2 Резюме клинических признаков, обычно связанных с поражением в конкретных областях мозга

Таблица 3 Частота клинических признаков описанных в 151 ГМЭ случаях, описанных в литературе

Животные с диссеминированной формой заболевания имеют признаки, демонстрирующие дисфункции двух и более локализаций: головного мозга, ствола мозга, мозжечка, спинного мозга, мозговых оболочек и зрительного нерва. Эта диссеминированная форма составляет примерно половину от всех, описанных случаев ГМЭ.

Локальная форма ГМЭ характеризуется признаками характерными для одного из перечисленных выше синдромов. Таким образом, в зависимости от локализации это поражение может демонстрировать нарушение движения, проприорецепции, вестибулярной системы и т.д. Чаще всего обнаруживаются признаки, отражающие поражения в головном мозге и в стволе мозга. Тем не менее, локализация может быть самой разной. Локальная форма ГМЭ также приходится около половины случаев от всех случаев и, обычно, интенсивность нарастания клинической картины существенно медленнее (в течение нескольких месяцев), чем при диссеминированных формах.

Несмотря на факт того, что распространенная форма имеет острое начало, а очаговая форма более растянута во времени. Существуют большая вариабельность течения патологии, которая связана не только со степенью распространенности, но и со скоростью развития патологических процессов в нервной ткани. Demierre с соавт., обнаружили, что течение болезни коррелирует не с областью поражения, а со степенью клеточной инфильтрации, то есть степенью разрушения ткани.

Глазная форма ГМЭ достаточно редка и, как правило, характеризуется внезапным возникновением слепоты из-за неврита зрительного нерва, иногда сопровождается увеитом, реже с кровоизлияние в сетчатку. Как правило, заболевание является двусторонним, но оно может быть и односторонним. У ряда собак, у которых с самого начала развивается глазная форма впоследствии патология может прогрессировать и приводить к поражению других отделов.

Диагностика

Анализы крови редко дают достаточно информации для точной диагностики ГМЭ. В некоторых случаях выявляется легкий или умеренный лейкоцитоз, хотя чаще всего характерных изменений в крови обнаружено не бывает. Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) является основным способом диагностики, но значительные различия и колебания в результатах таких анализов могут не дать полной картины патологии. Рисунок 2 демонстрирует цитологию цереброспинальной жидкости при ГМЭ.

В таблице 4 показаны классические черты ГМЭ и вариации, которые также можно ожидать.

Таблица 4. Изменения в ЦСЖ при ГМЭ

Рисунок 2. Снимок образца спинномозговой жидкости. Цитология демонстрирует мононуклеарный плеоцитоз при ГМЭ. Увеличение × 40.

При сканировании ЦНС методами магнитно-резонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) в большинстве случаев обнаруживаются объемные образования, что также не может быть окончательно дифференцировано от новообразований. Но сочетание выявленной картины с возрастом, распространенностью, можно на основании исследования предполагать ГМЭ. Отличительной особенностью ГМЭ случаев является более плотная картина участков с поражением мозговой ткани. Окончательный диагноз может продемонстрировать только биопсия поражений ткани.

Дифференциальный диагноз

Как обсуждалось выше, наблюдаемых клинических признаков наиболее обычно относятся к локализации поражения, а не на его природу. Таким образом, список возможных диагнозов будет рассмотрен часто широк. Признаки очагового поражения ЦНС могут происходить с любым объемным поражением (например, новообразования, воспалительные гранулемы, кисты или инфаркта). Кроме того, существует множество возможных причин неврита зрительного нерва. Таким образом, клинические данные далеки от конкретного.

Анализ СМЖ демонстрирует мононуклеарный плеоцитоз, который также может быть при:

вирусных энцефалитах (например, чумы). Для исключения чумы плотоядных, надо проводить серологический анализ крови на вирус чумы плотоядных, а также на присутствие вируса чумы плотоядных ПЦР на пробах СМЖ.

Протозойных энцефаломиелитах (токсоплазмоз, неоспороз)

Вышеуказанные заболевания представляют наибольший интерес для дифференциального диагноза. Кроме этого необходимо отличать инфекции от ГМЭ с помощью тщательного обследования пациента на предмет экстранервных поражений ЦНС, так как при инфекциях могут иметь место другие клинические признаки хронически протекающих инфекций и других заболеваний;

Грибковых энцефаломиелитах (криптококкоз)

При грибковых инфекциях центральной нервной системы обычно наблюдается преобладание эозинофилов в пробах СМЖ и самих грибковых элементов.

Некротизирующий менингоэнцефалит у собак;

Существуют небезосновательные данные о существовании острых, тяжелых, как мультифокальных, так и диффузных заболеваниях ЦНС некротического характера. Как правило, Некротизирующий менингоэнцефалит у собак характеризуется неэкссудативным воспалением тканей головного мозга с преобладанием альтеративных процессов (некроза). Некротизирующий менингоэнцефалит выделен в отдельную нозологическую единицу. Встречается главным образом у отдельных пород: например, пойнтер, мопс, мальтийские терьеры, пекинес и йоркширские терьеры. Некротизирующий менингоэнцефалит проявляется характерными синдромами;

Опухоли. Некоторые случаи лимфом ЦНС интерпретируются как ГМЭ. Это не удивительно, так как при КТ/МРТ исследованиях проявления этих заболеваний могут быть одинаковыми.

Лечение

Обычно применяют кортикостероиды, в частности, преднизолон в иммуносупрессивных дозах (2 мг/кг/день) с уменьшением дозы в течение нескольких месяцев, чтобы достичь самой низкой дозы, которая бы поддерживала улучшение. Тем не менее, снижение дозы иногда приводит у прогрессированию заболевания. В тех же случаях, когда длительное применение преднизолона дает побочные эффекты, то возможность терапии существенно снижается.

В последнее время список лечебных схем расширяется. Нет широкого применения цитостатиков, чтобы иметь возможность оценивать реальные результаты такой терапии. Некоторые из этих агентов, которые были использованы для ГМЭ перечислены ниже:

— азатиоприн применяется в комплексе с кортикостероидами, чтобы снизить дозу стероида и избежать нежелательных побочных эффектах длительного стероидов;

— цитозинарабинозид — противоопухолевое средство, которое действует на делящиеся клетки путем блокирования синтеза пиримидина и вызывает преждевременное прекращение цепи ДНК. Этот препарат используется для лечения лимфомы и миелопролиферативным заболеваний в медицине и ветеринарии и по последним данным продемонстрированы успехи в борьбе с ГМЭ.

— циклоспорин, обладает выраженным супрессорным действием на T-клеточную функцию, но также применялся в ряде случаев с положительными результатами.

Существуют данные в литературе об эффективности лучевой терапии. У ряда собак с ГМЭ качество и длительной жизни были статистически достоверно длиннее в сравнении с животными, леченными другими способами.

В данном ролике частично демонстрируется клиническая картина атаксии и нарушения координации при ГМЭ, а также возможность гормональной терапии

Прогноз

При диагнозе на ГМЭ прогноз в подавляющем большинстве случаев неблагоприятный. Большинство исследований приводят к выводам, что собаки с мультифокальным типом распространения патологии обычно имеют короткую продолжительность жизни (до 100 дней с момента постановки диагноза). Собаки с очаговым заболеванием, как правило, имею больший период выживания (например, от трех до шести месяцев). Есть единичные сообщения случаев, когда собаки не демонстрировали прогрессирования заболевания в течение более длительного периода.

Выводы

— Клиническая картина ГМЭ может быть весьма различной. У собак могут наблюдаться как острый, так и хронически протекающий, с очаговым или мультифокальным поражением ЦНС.

• ГМЭ является сложным заболеванием с точки зрения диагностики, чтобы окончательно выявить его, требуется тщательный дифференциальный диагноз, в котором ведущим является обнаружение мононуклеарного плеоцитоза в спинномозговой жидкости в сочетании данных КТ/МРТ.

• Кортикостероиды в настоящее время остаются основным способом терапии, но в силу не утешительных побочных эффектов при применении гормонов, требуется поиск новых лекарственных средств и методов.

Использованная литература

1. Adamo FP, O’Brien RT: Use of cyclosporine to treat granulomatous meningoencephalitis in three dogs.
2. Journal of the American Veterinary Medical Association 2004, 225:1211-1216.
3. Alley MR, Jones BR, Johnstone AC: Granulomatous meningoencephalomyelitis of dogs in New Zealand.
4. New Zealand Veterinary Journal 1983, 31:117-119.
5. Bailey CS, Higgins RJ: Characteristics of cerebrospinal fluid associated with canine granulomatous meningoencephalomyelitis: A retrospective study.
6. Journal of the American Veterinary Medical Association 1986, 188:418-421.
7. Braund KG, Vandevelde M, Walker TL, Redding RW: Granulomatous meningoencephalomyelitis in six dogs.
8. Journal of the American Veterinary Medical Association 1978, 172:1195-1200.
9. Braund KG: Encephalitis and meningitis.
10. Braund KG: Clinical Neurology in Small Animals-Localization, Diagnosis and Treatment. [http://www.ivis.org] webcite
11. In Edited by Braund KG. Ithaca, New York: International Veterinary Information Service; 2003.
12. Braund KG, Vandevelde M, Walker TL, Redding RW: Granulomatous meningoencephalomyelitis in six dogs.
13. Journal of the American Veterinary Medical Association 1978, 172:1195-1200.
14. Cantile C, Chianini F, Arispici M, Fatzer R: Necrotizing meningoencephalitis associated with cortical hippocampal hamartia in a Pekingese dog.
15. Cordy DR: Canine granulomatous meningo-encephalomyelitis.
16. Cordy DR, Holliday TA: A necrotizing meningoencephalitis of pug dogs.
17. Jull BA, Merryman JI, Thomas WB, McArthur A: Necrotizing encephalitis in a Yorkshire terrier.
18. Lonbetti RG, Pearson J: Magnetic resonance imaging in the diagnosis of focal granulomatous meningoencephalomyelitis in two dogs.
19. Maeda H, Ozaki K, Horikiri K, Narama I: Granulomatous leptomeningitis in beagle dogs.
20. Russo ME: Primary reticulosis of the central nervous system in dogs.
21. Journal of the American Veterinary Medical Association 1979, 174:492-500.
22. Sorjonen DC: Clinical and histopathological features of granulomatous meningoencephalomyelitis in dogs.
23. Sorjonen DC: Granulomatous meningoencephalomyelitis: Clinical and histopathological correlations. In American College of Veterinary Internal Medicine Fifth Annual Veterinary Medical Forum. Dallas: ACVIM; 1987:848-850.
24. Speciale J, Van Winkle TJ, Steinberg SA, Wortman JA: Computed tomography in the diagnosis of focal granulomatous meningoencephalitis: Restrospective analysis of three cases.
25. Stalis IH, Chadwick B, Dayrell-Hart B, Summers BA, Van Winkle TJ: Necrotizing meningoencephalitis of Maltese dogs.
26. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 1999, 11:184-188.
27. Wong CW, Sutton RH: Granulomatous meningoencephalomyelitis in dogs.